En Amigas cuando sea Cyd y Shelby pasan su tiempo fuera de la escuela con Barry y Naldo en un laboratorio casero armado en la casa rodante de la familia de Barry. Es allí donde su invento electrocuta accidentalmente a Cyd y Shelby, dándoles el poder de viajar en el tiempo. Desde entonces, cada vez que las chicas piensan en un determinado tiempo en simultáneo –en el pasado o el futuro– son inmediatamente transportadas a esa era o momento en el tiempo. Y los únicos que saben que Cyd y Shelby pueden viajar en el tiempo son Naldo y Barry.
Mientras Shelby y Cyd viajan a través del tiempo, cada experienca –pasada, presente o futura– lleva a las jóvenes a nuevas aventuras. A pesar de todo, saben que pueden contar la una con la otra, y descubren cómo la amistad puede hacer especial cada Amigas cuando sea es protagonizada por Landry Bender (Crash & Bernstein, de Disney XD) como Cyd Ripley, Lauren Taylor (Richie Rich) como Shelby Marcus, Gus Kamp (Deadtime Stories) como Barry Eisenberg, Ricky Garcia (Forever In Your Mind) como Naldo Montoya, y los mellizos Benjamin Cole y Matthew Lewis Royer como Bret.
Amigas cuando sea es transmitida en Disney Channel los sábados y domingos 6:30 pm.